本课题来源于广东省科学技术厅，课题立项编号2014A020212502。髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群具有免疫调控功能的高度异质性髓系细胞，然而其在自身免疫病，尤其是类风湿关节炎（RA）中的研究尚于起步阶段。且大部分研究以动物实验为主，且关注细胞表型，而非细胞的功能。本课题前期研究发现，RA相关MDSCs呈现“趋炎症”表型，与Th17细胞呈正相关，提示MDSCs有可能受到微环境的影响而改变其功能。

2、研究目的与意义：

本研究首先明确RA相关MDSCs的功能，并且借助实验模型来系统的研究雷公藤内酯醇调控MDSCs 分化与功能的分子机理，可为RA免疫治疗提供新的思路。

3、主要论点与论据：

本研究的要点是：1、利用临床样本检测MDSCs 的数量、表型与功能，分析其与RA 发生发展的相关性；2、借助实验模型来系统的研究雷公藤内酯醇调控MDSCs 分化与功能的分子机理。本研究取得了以下成果：

1）由于MDSCs的募集、扩增和活化是其发挥免疫抑制功能的必要条件。本实验在类风湿关节炎患者临床样本（外周血和关节滑膜组织）鉴定MDSCs 的数量、表型与功能，分析其与RA 发生发展的相关性；结果发现RA活动期患者MDSCs的细胞比例较缓解期患者和正常对照组明显升高，且具有显著性差异。组化结果表明RA患者关节滑膜组织中的CD33+细胞不仅较骨关节炎组（OA）明显升高，且与血清IL-17浓度存在正相关，提示两者之间存在一定的相互调控关系。进一步实验表明RA-MDSCs可以通过精氨酸酶-1（Arg-1，调节精氨酸酶活性通路的主要功能基因）促进Th17细胞分化。这些结果表明RA患者体内MDSCs可能发挥促炎的功能；

2）TPT对RA患者外周血MDSCs的抑制作用研究：结果表明TPT能够呈剂量依赖性的下调MDSCs的比例，以及功能分子Arg-1的mRNA表达。

3）体外诱导的MDSCs模型探讨了相关的信号机制。与RA患者外周血结果一致的是，TPT也能抑制脐血干细胞来源分化的MDSCs（CB-MDSCs）的分化，尤其是单核型MDSCs的分化。此外，我们还发现在炎症环境下内质网应激通路激活，并且与MDSCs发挥功能有关。而TPT能够抑制内质网应激通路中关键蛋白CHOP的表达，通过CHOP/Arg-1信号通路改变MDSCs功能。

4）发表论文5篇，其中SCI论文2篇，中文期刊3篇，辅导培养博士生1名。

4、创见与创新

RA 是常见的高致残性自身免疫性疾病，长期以来研究的重点在于如何抑制趋炎性细胞的炎症反应。本研究提出了“雷公藤内酯醇通过调控MDSCs 的分化与功能，诱导RA 免疫平衡”的假说和原创性理论。所得的结果不仅为进一步认识TPT 用于RA免疫治疗的作用提供新的视角，更可为中药现代化和指导临床联合用药提供实验基础。

5、社会经济效益，存在的问题

本研究探讨了雷公藤内酯醇能够调控内质网应激/精氨酸酶通路，改变髓源性抑制细胞功能的机理。该成果对于阐述我国传统中药雷公藤的免疫调控机理，以及对临床用药有一定的指导意义。但是本研究尚属于体外机制研究，还需要更进一步在临床样本中进行验证。因此该研究成果暂无经济效益。

类风湿关节炎的免疫调控机制较为复杂。由于时间和标本量限制，本研究在前期观察到类风湿关节炎患者外周血和关节滑膜组织髓源性抑制细胞升高以后，根据文献报道，采用了脐血干细胞来源、经过体外诱导和扩增的髓源性抑制细胞进行了相关的机制研究。希望将来能够扩大临床样本量，在RA患者临床标本中进一步验证和深入研究相关的机制。