1. 课题来源：

本课题经费来源是广东省科技计划项目，课题立项名称是“IgA肾病精准医学研究国际科技合作基地建设”，立项编号是“2017A050503003”，经费共150万元.

2. 研究背景：

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，目前尚缺乏精准的防治策略。本项目联合国外先进研究机构，利用多学科和多组学等技术和平台，建设国际科技合作基地，开展IgAN精准研究。我们的研究团队前期发表了多篇高水平IgAN遗传学研究：（1）IgAN-GWAS研究发现了两个中国汉族人群特有的遗传易感位点（8p23和17p13），并与炎症和先天性免疫密切相关（Nat Genet.2012）。（2）IgAN-GWAS扩展研究发现了3个新的易感位点，并在已知的易感位点 DEFA区域内发现了3个新的易感信号（Nat Commun.2015）。（3）IgAN外显子芯片研究发现了22个著差异的SNPs，其中2个新编码的低频变异与IgAN相关并主要在东亚人群中分布（已投稿至Nat Genet）。（4）Alpha防御素拷贝数变异研究在IgAN发现了3个与IgAN易感性显著关联的拷贝数变异，均显示出对疾病的保护性，其中1个位于内含子区的缺失变异与疾病易感性强关联并在中国人群中的发生率显著高于欧洲人群（Sci Transl Med. 2016)。此外，我们团队拥有丰富的临床资源，一直致力于IgAN样本和临床信息的收集，建立了全国肾脏病协助网络（全国100多家肾脏病中心），收集了IgAN血、尿样本13,000多例，建立了临床标本组织库和IgAN病人完整的数据系统，为IgAN病人的管理、临床研究提供重要平台和资源储备。这些为后续的遗传学研究和临床研究提供良好条件。

（二）研究目的与意义

目前IgAN发病率、危险因素及发病机制的研究主要是来自欧美等国家，中国的数据较有限。国内外IgAN的流行病学研究多基于横断面研究，缺乏前瞻性队列研究数据；同时，IgAN有种族和地域的差异，与遗传因素密切相关。然而，目前GWAS发现的易感位点仅能解释5.0%～7.6%的疾病风险。因此，需采用多重遗传学方法和策略，发现和确定新的IgAN易感基因，并对发现的易感位点进行深入研究，结合功能预测和实验验证，发现其致病基因。结合临床关联研究，明确与IgAN临床表型、病理改变及临床结局的相关基因。通过前瞻性临床队列研究，找到预测IgAN治疗反应、临床结局的相关基因，确定IgAN的特异性干预靶点。

（三）主要论点与论据

1. 发现多个基因多态性与IgAN易感性显著关联

我们对IgAN与 TNFSF13基因多态性的研究，发现rs3803800位点与IgAN的易感性显著关联，提示在中国汉族人群中TNFSF13的多态性与IgAN的发生和进展密切相关。对ITGAX-ITGAM进一步开展了基因多态性及与IgAN临床表型之间的关联分析，结果提示rs11150619的TT基因型与高eGFR水平、高血清C3水平和总肾小球硬化比例降低相关，进一步提示ITGAX-ITGAM为IgAN的易感基因，且该基因的变异与IgAN的易感性及疾病的表型相关。

2. IgAN和炎症性肠病的共同易感性研究

我们研究发现CFB为IgAN与炎症性肠病的共同易感基因。基因型-临床表型分析结果提示，rs4151657的危险等位基因C与血清低补体C3水平、血清高CFB及高C3a水平相关，rs549182的危险等位基因A与血清高IgA水平相关，且CFB基因的遗传变异可能影响补体激活，进而参与IgAN的发病。

3. 不同年龄IgAN患者的临床研究

采用观察性回顾性分析方法，纳入981例经肾穿刺活检确诊的原发性IgAN患者，按年龄分为3组。结果发现，老年组患者血清IgA、胆固醇、甘油三酯和肌酐水平显著升高，eGFR降低。但随着年龄的增长，累积肾脏存活时间和存活率在各组中没有显著差异，且并未发现年龄可以独立预测IgAN肾脏进展。

4. 免疫性肾病终末期的临床治疗研究

对腹透病人血镁水平的研究发现低血镁水平与高风险的心血管疾病发生及全因死亡率相关，而且在女性患者中更加显著；基于炎症指标的GPS评分系统可作为用于预测持续非卧床腹膜透析患者预后的一种简单可行的工具；对腹透病人腹膜蛋白清除率与营养状态的研究发现瘦体重指数越高，腹膜蛋白清除率越高，提示腹透患者较好的营养状态可以主导腹膜蛋白的代谢。

（四）创见与创新

本项目技术路线和关键技术合理，科学，在相关领域处于领先水平，研究结果具有创新性，对免疫性肾病的精准预测，提供了坚实的理论基础，对学科的发展和未来工作的开展具有重要的影响，为我们进一步开展后续研发工作及学科发展提供重要基础。

（五）社会经济效益，存在的问题

1. 根据研究获得的预测IgAN进展、疗效判断和预后的生物学标志物,申请了相应专利，研制出相应的检测试剂盒，指导临床合理治疗并合理推广应用。 

2. 建立基于中国人群IgAN精准诊疗临床应用的平台系统。

3. 研究相关成果已被国内外学者认可，并参与学术交流和推广应用,进一步放大经济价值。

暂未出现问题。

（六）历年获奖情况

本项目研究已取得如下成就：1.一共发表了17篇SCI论文。2.研究成果“IgA肾病遗传学发病机制及临床关联研究”获2017年度中华医学科技奖二等奖和2019年广东省自然科学奖一等奖。3.专利“防治IgA肾病的干预靶点及其检测方法”（专利号：ZL 2015 1 0966895.9）于2018-10-12已获授权，“腹膜透析换液辅助装置”（专利号：ZL 201521124890.3）于2017-09-26获得授权。4.共培养6名博士毕业生。