灯盏花素-RGD类肽聚合物的中试关键技术和药效作用机制的研究 - 省重大科技成果登记核准

本课题来源广东省科学技术厅，本课题投入经费441.07万元，其中地方投入175.00万元（省级投入100.00万元，地级投入25.00万元，区级投入50.00万元），单位自有资金266.07万元。血栓性疾病作为心脑血管病的主要形式之一，具有高发病率、高复发率、高致残率、高死亡率以及多并发症的特点。抗血小板治疗在血栓性疾病的防治中具有重要作用，目前临床上常使用的抗血小板药物存在抗血小板疗效不佳或增加出血风险等问题，而新近发现的抗血小板作用的生物活性肽类化合物可抑制多种途径诱导的血小板活化和聚集，为新型抗血小板药物的研发提供了新的策略和依据。因此，迫切需要开发肽类抗血小板药物，以提高治疗效果并减少不良反应。

本课题的主要研究内容包括中试合成工艺研究、中试纯化工艺研究、抗血栓药效学研究和作用机制研究。其中，中试合成工艺研究包括Amide Resin树脂溶胀时间的优化、最佳反应时间的确定、氨基酸衍生物投料比例的确定、偶联试剂的优化及合成过程氨基酸消旋的控制、灯盏花素-RGD类肽聚合物-树脂复合物切割条件的优化等。中试纯化工艺研究确定了优选的溶样条件和纯化条件，提高了纯度和收率。通过WK001的中试关键技术研究，建立了有利于工业化大生产的工艺路线。通过WK001的抗血小板聚集的体内外活性、脑缺血再灌注保护作用、心肌缺血再灌注保护作用、系统凝血指标测定等抗血栓药效学研究及相关作用机制研究，证明了WK001对血小板聚集具有显著的抑制作用，能够抑制血栓形成，可改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心脏功能，降低心肌酶表达水平，减少心肌氧化损伤，能够抑制纤维化相关蛋白Col1a1和Col3a1的表达，抑制心脏组织的间质纤维化，且具有较高的溶栓活性，大大降低溶栓治疗后再栓塞形成的可能性，同时因为WK001的特异性靶向，可减少出血风险，有利于克服现阶段临床抗血栓药的最大并发症。

本课题立足大湾区合作区域优势，集中突破产业化关键技术和药物作用创新机制，开发WK001成为新一代高效双功能的溶栓新药，也为利用多肽进行中药现代化提供方向，具有较高的创新学术价值及显著社会效益。