| 课题来源与背景：低氧诱导因子-2α（HIF-2α）作为EPO、VEGFA等血液新生和血管新生的最直接转录因子，在调节缺氧反应中发挥关键作用。由于HIF-2α功能专一且表达具有组织特异性，它被认为是治疗肾性贫血等缺血性疾病的理想靶点。目前，具有HIF-2α激动活性的骨架非常有限，仅有苯并异噻唑两类骨架，对于HIF-2α激动剂的临床治疗价值需要深入研究进行靶点验证。因此，开发新型骨架的HIF-2α激动剂，拓展激动剂的分子多样性并进一步验证靶标的有效性，成为本项目的研究重点。
技术原理及性能指标：本项目针对HIF-2α激动剂的开发难题，成功获得了结构新颖、活性高效的HIF-2α激动剂29个。其中，化合物B04在动物模型上显示出良好的治疗肾性贫血的效果。这些激动剂通过与HIF-2α蛋白结合，影响其与ARNT形成的二聚体稳定性，从而调节下游基因的表达。研究还发现，HIF-2α激动剂可与PHD抑制剂协同提高EPO基因表达，为肾性贫血及其他缺血性疾病的治疗提供了新的思路。
技术的创造性与先进性：针对HIF-2α激动剂的开发这一科学难题，成功获得了结构新颖、活性高效且具有自主知识产权的HIF-2α激动剂。并首次证实HIF-2α激动剂单药使用，在肾性贫血的斑马鱼及肾切除大鼠模型上均表现出治疗肾性贫血的效果。总结结构活性关系，为靶向HIF-2α蛋白设计新的激动剂提供重要依据。目前针对肾性贫血的药物研发聚焦在稳定多种HIF亚型上，缺少对专一HIF-2α调控机制及能力的报道。利用我们自己开发的亚型选择性HIF-2α激动剂为探针分子，探索HIF-2α介导的信号转导通路，并利用化学生物学方法验证HIF-2α小分子激动剂对肾性贫血疾病治疗的可行性。
技术的成熟程度：项目已申请国内发明专利3项，PCT专利1项，其中2项专利已被授权。这些成果表明，本项目在知识产权保护方面已具有一定的成熟度。同时，化合物B04在动物模型上显示出良好的治疗效果，表明该技术在临床前研究阶段也达到了一定的成熟度。
应用情况及存在的问题：由于经费限制，药效学和化合物成药性研究尚未开展。
历年获奖情况：无。 |
