1.1 课题来源：广东省基础与应用基础研究基金委员会

1.2课题背景：

结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)是全球新增癌症病例和导致患者死亡人数最多的癌症类型之一；探讨结直肠癌发生发展的分子机制，寻求针对结直肠癌患者的诊疗新方法及新靶点是亟需解决的民生问题。近年来，免疫疗法在癌症治疗领域突飞猛进。自从伊匹单抗（ipilimumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）和阿特珠单抗（atezolizumab）等相继被批准用于恶性肿瘤临床治疗以来，免疫检查点抑制剂，尤其是靶向PD-1/PD-L1的单抗抑制剂已经彻底改变了癌症治疗领域。然而，结直肠癌免疫治疗主要获益人群是基因错配修复 (dMMR) 或微卫星高度不稳定型 (MSI-H) 的患者，而这部分患者只占结直肠癌患者整体人群5%左右。并且，免疫检查点抑制剂单药在MSS/pMMR型结直肠癌中表现不理想。因此，针对结直肠癌患者有效的免疫治疗新方法仍需更多探索和突破，来使更多患者受益。

他汀类药物是一种常用的降血脂药物，临床上常用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMGCR，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇合成代谢，在抑制肿瘤增殖或促进肿瘤凋亡中发挥重要作用。然而，其在抗肿瘤免疫联合治疗中的作用尚不明确。他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中作用的明确无疑将为临床提供一种廉价和有效的途径。

 

2. 研究目的与意义：

结直肠癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一；探讨结直肠癌发生发展的分子机制，寻求针对结直肠癌患者的诊疗新方法及新靶点是亟需解决的民生问题。

他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇合成代谢，在抑制肿瘤增殖或促进肿瘤凋亡中发挥重要作用。他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中作用的明确无疑将为临床提供一种廉价和有效的途径。

我们的研究揭示了辛伐他汀通过抑制lncRNA-SNHG29的表达从而促进YAP蛋白泛素化降解并抑制下游PD-L1表达的新机制，为辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗在结直肠癌治疗中的作用奠定了理论依据，为结直肠癌的免疫治疗提供了新思路。

 

3. 主要论点与论据：

该研究发现，胆固醇合成代谢限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）在结直肠癌组织中的表达显著升高，并通过免疫组化实验证实高表达HMGCR的肿瘤患者预后更差。进一步通过检索Danish Colorectal Cancer Group数据库的队列研究发现，他汀类药物的使用与降低结直肠癌特异性死亡风险显著相关。

为了研究他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中的发挥的作用，研究人员通过全转录组测序结合GO富集分析发现免疫检查点分子PD-L1的表达在加入辛伐他汀培养的肿瘤细胞中显著下调。研究人员进一步通过构建临床肿瘤标本PDX治疗模型，并结合C57小鼠肿瘤皮下瘤种植模型，发现辛伐他汀能显著激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。尤其是辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗可以显著激活CD8+ T细胞，并有效的抑制肿瘤的增殖。

进一步通过lncRNA-seq结合细胞功能研究筛选并验证发现辛伐他汀显著抑制lncRNA SNHG29的表达，而lncRNA SNHG29能够通过与YAP蛋白结合，抑制YAP蛋白泛素化降解，从而促进下游靶基因PD-L1的表达，促使肿瘤发生免疫逃逸。辛伐他汀通过抑制lncRNA-SNHG29的表达，从而抑制肿瘤表达PD-L1，进而增强了CD8+ T细胞的肿瘤杀伤作用。进一步利用B-NDG小鼠构建的PDX模型肿瘤内注射lncRNA SNHG29特异性shRNA并联合PD-1/PD-L1单抗可以显著抑制小鼠体内肿瘤的增殖。

   本研究中，研究人员发现辛伐他汀通过抑制lncRNA SNHG29介导的YAP信号通路激活，从而抑制PD-L1表达并促进CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。揭露了他汀类药物不仅可以降低肿瘤中胆固醇含量，还可以通过抑制免疫检查点蛋白PD-L1的表达，从而减轻肿瘤细胞对T细胞的抑制，促进免疫治疗的新机制。

 

4. 创见与创新： 

该研究发现辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗可以通过增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，有效的抑制结直肠癌的进展。在这里，研究人员发现他汀类药物不仅可以降低肿瘤中胆固醇含量，还可以通过抑制免疫检查点蛋白PD-L1的表达，从而减轻肿瘤细胞对T细胞的抑制，促进免疫治疗。该研究为辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗在结直肠癌治疗中的作用奠定了理论依据，为结直肠癌的免疫治疗提供了新思路。

 

5. 社会经济效益，存在的问题：

近年来，免疫疗法在癌症治疗领域突飞猛进。然而，结直肠癌免疫治疗疗效表现不理想。因此，针对结直肠癌患者有效的免疫治疗新方法仍需更多探索和突破，来使更多患者受益。他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇合成代谢，在抑制肿瘤增殖或促进肿瘤凋亡中发挥重要作用。他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中作用的明确无疑将为临床提供一种廉价和有效的途径。

 

6. 历年获奖情况：指项目研究过程中所获奖项的情况。

无

 

发表论文：

1. Wen Ni#, Hui Mo#, Yuanyuan Liu#, Yuanyuan Xu#, Chao Qin, Yunxia Zhou, Yuhui Li, Yuqing Li, Aijun Zhou, Su Yao, Rong Zhou, Jianping Huo, Liheng Che, Jianming Li*. Targeting cholesterol biosynthesis promotes anti-tumor immunity by inhibiting long noncoding RNA SNHG29-mediated YAP activation. Mol Ther. 2021 Oct 6;29(10):2995-3010. （2021 IF: 11.454 / JCR 1区）